Guide du bon usage de l’utilisation des héparines et des AVK

Guide du bon usage de l’utilisation des héparines et des AVK.

RENSEIGNEMENTS PRATIQUES UTILES

Groupe thrombose Hôtel Dieu Paris :

 Docteur Jérôme ALEXANDRE, service d’oncologie
 Docteur Rui BATISTA, service de la pharmacie centrale
 Professeur Jacques BLACHER, centre de diagnostic, service de cardiologie
 Docteur Jacqueline CONARD, service d’hématologie biologique
 Docteur Thomas DREVILLON, service de radiologie
 Docteur Florence DUMAS, service des urgences médico-chirurgicales
 Docteur Marion DURAND, service de chirurgie thoracique
 Docteur Anne GODIER, service d’anesthésie-réanimation
 Docteur Marie-Hélène HORELLOU, service d’hématologie biologique
 Professeur Claire LE JEUNNE, service de médecine interne
 Docteur Christine LORUT, service de pneumologie
 Docteur Geneviève PLU-BUREAU, centre de diagnostic, service de gynécologie
 Professeur Marc SAMAMA, service d’anesthésie-réanimation
 Docteur Tali-Anne SZWEBEL, service de médecine interne

Services de réanimation médicale et chirurgicale

 Téléphone portable 24h/24
 Réanimateur médical : 6000 / Réanimateur chirurgical 6677

Laboratoire d’hématologie-biologie

 Réception : 8278
 Laboratoire de garde (à partir de 18h30 = labo de biochimie) : 8262

Sommaire

 1- Prévention de la MTEV en chirurgie

 2- Prévention de la MTEV en médecine et oncologie

 3- Stratégies diagnostiques de la MTEV : TVP et EP

 4- Traitement curatif de la MTEV : à la phase aigue

 5- Traitement par AVK :

• phase aigue
• surveillance

 6- Accident des anticoagulants

• Hémorragie sous héparine
• Thrombopénies induites par l’héparine
• Surdosage asymptomatique
• Accident hémorragique sous AVK
• Chirurgie et actes invasifs sous anticoagulant

 7- MTEV et gynécologie

 8- Thrombose veineuse profonde en oncologie

 9- Recherche de thrombophilie

1- Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie

Risque lié à la chirurgie	Risque lié au malade	Niveau de risque
Chirurgie non néoplasique (ex : appendicectomie)	Absence de facteur de risque	Faible
Chirurgie non néoplasique (ex. appendicectomie compliquée)	Age >40 ans  Oestroprogestatifs  Cardiopathie décompensée  Alitement opératoire > à 4 jours  Varices  Insuffisance veineuse majeure  Infection péri-opératoire  Post partum (1 mois)  Obésité	Modéré
Bassin et MI (hanche, fémur, genou)  Neurochirurgie  Traumatisme médullaire  Chirurgie pour cancer pelvien (utérus, col, ovaire)  Chirurgie abdominale majeure (foie, pancréas, colon, MICI ou cancer)  Chirurgie bariatrique  Chirurgie urologique (rein, prostate, vessie, curage ganglionnaire)  Résection pulmonaire  Chirurgie Aorte ou vasculaire des MI	- Cancer actuel ou évolutif  Antécédents de MTEV  Paralysie des membres inférieurs  Hypercoagulabilité acquise  (ACC) ou constitutionnelle	Elevé

Stratégies thérapeutiques en fonction du risque	Risque Hémorragique faible	Risque Hémorragique élevé (hémorragie cérébrale, hémorragie non contrôlée)
Risque Thrombose faible	Lovenox® 0.2 ml/j / 20 mg  Fraxiparine® 0.3 ml/j  Fragmine® 2500 UI/j  Innohep® 2500 UI/j  ou BAT	BAT (bas anti-thrombose)
Risque Thrombose élevé	Lovenox® 0.4 ml/j / 40 mg/j  Fraxiparine® 0.3 à 0.6 ml/j  Fragmine® 5000 UI/j  Innohep® 3500-4500 UI/j  Arixtra® 2.5 mg/j  +/- BAT	BAT et CPI (compression mécanique intermittente)

2- Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse en médecine

La prévention de la MTEV en médecine dépend de l’affection médicale aigüe responsable de l’hospitalisation, des facteurs de risque liés au patient et de l’alitement pendant l’hospitalisation.
Le tableau ci-dessous est proposé par le service de médecine interne de l’Hôtel Dieu pour l’aide à la prescription d’une thrombo-prophylaxie en médecine en fonction de l’évaluation du risque thrombo-embolique (RTE).

Traitement prophylactique :

 HBPM ou apparenté, sous cutanée, une fois/jour (Pas antiXa)

• Enoxaparine : Lovenox® 40 mg /0,4 ml
• Daltéparine : Fragmine® 5000 UI/0,2 ml
• Fondaparinux sodique : Arixtra® 2,5 mg

 HNF *, sous cutanée en deux fois/j

• héparine calcique : Calciparine® 0,2 ml X 2/ jour

(*) si insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < <30 ml/min selon Cockroft

 Si CI au TAC : (saignement actif, coagulopathie, thrombopénie, ect..)
→ Contension élastique ou compression pneumatique intermittente

3- Stratégies diagnostiques de la MTEV

Suspicion de TVP

* Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997 ;350:1795-8.

En pratique, le diagnostic de TVP est évoqué :  devant des signes cliniques (la probabilité clinique de TVP étant d’autant plus élevée qu’il existe des facteurs de risque ou un facteur déclenchant de TVP associé à des symptômes unilatéraux),  en présence d’une suspicion d’EP  de manière systématique (plus rarement) dans un contexte à très haut risque. Dans tous les cas il est indispensable de confirmer le diagnostic par un écho-Doppler en urgence.

Suspicion d’EP :

* Le Gal G et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department : The revised Geneva Score. Ann Int Med 2006 ; 144 : 165.

Si TVP ou EP confirmées, appeler les
  D^r LORUT au bip 1127 (pneumologie), ou
  D^r SZWEBEL au 6270 (médecine interne)

4- Traitement curatif de la MTEV

Traitement	HBPM	HNF	Fondaparinux
Phase aigue	Deux injections SC/j :  Lovenox® 1 mg/kg (100 UI/kg) x 2  Fraxiparine® 85 UI/kgx 2  Fragmine® 100 UI/kg x 2 Une seule injection SC/j :  Innohep® 175 UI/kg  Fraxodi® 170 UI/kg	IVSE :  400 à 800 UI/kg/j SC 2 ou 3 injections/j :  400 à 800 UI/kg/j	Une seule injection SC/j  Arixtra®  En fonction du poids < 50 kg → 5 mg 50 à 100 kg → 7.5 mg > 100 kg → 10 mg
Durée	Minimum 5 jours avec relai AVK précoce (du 1er au 3e jour)	Minimum 5 jours avec relai AVK précoce (du 1er au 3e jour)	Minimum 5 jours avec relai AVK précoce (du 1er au 3e jour)
Effets positifs	Meilleure biodisponibilité Pas de contrôle biologique Moindre fréquence des TIH	Situations où la ½ vie plus courte de l’HNF est un avantage Risque hémorragique Thrombolyse Insuffisance rénale avec Cl.Créat. < 30 ml/min	Meilleure biodisponibilité Une seule injection Pas de contrôle biologique Pas de TIH
Effets négatifs	CI si Insuffisance rénale avec Cl.Créat <30 ml/min	Nécessité d’une surveillance rapprochée.	CI si Insuffisance rénale avec Cl.Créat <30 ml/min. Pas de d’antidote

Surveillance HNF :

Posologie usuelle	Mode d’administration	Heure de prélèvement	Zone thérapeutique souhaitée
400 à 800 UI/kg/j	IV continue	Indifférente (> 4h après début ou changement posologie)	TCA : 2-3 x Témoin, Anti-Xa : 0,3-0,7 UI/ml
	SC 2 ou 3 injections/j	Mi-distance entre 2 injections :  4h après injections si 3x/jour  6h après injection si 2x/jour	TCA : 2-3 x Témoin, Anti-Xa : 0,3-0,7 UI/ml

Surveillance HBPM * :

* Pas de surveillance anti-Xa sauf pour
  femmes enceintes
  insuffisants rénaux (mais attention CC > 30 ml/min, sinon pas d’HBPM)
  sujets âgés
  obésité

Surveillance Fondaparinux :

5- Traitement par Antivitamine K :

Caractéristiques des AVK : le clinicien doit tenir compte des propriétés pharmacocinétiques différentes des anticoagulants oraux.

De principe lors d’un relai héparine & AVK :

 relai précoce, du 1^er au 3^e jour
 délai d’au moins 5 jours minimum d’héparine associée aux AVK (décroissance des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants bi-exponentielle, rapide puis plus progressive).
 Contrôler l’INR et non le TP
 INR mesuré à 48 heures de la 1^re prise pour les AVK à ½ vie plus longue afin de vérifier l’absence de surdosage sur terrain particulier (ne pas modifier la posologie si INR < 2 à 48h pour les AVK à ½ vie longue).
 Arrêt de l’héparine lorsque l’INR est dans la zone thérapeutique pendant 2 jours consécutifs.

Traitement au long cours :

 Lors de la stabilisation du traitement, effectuer un contrôle / 4 semaines au moins.
 Prévoir une éducation du patient
 Noter les résultats sur un carnet d’anticoagulation.

Indication des AVK :

Ce carnet a été réalisé sous la coordination de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Comment se procurer le carnet AVK ?
Pour les médecins
Fédération Française de Cardiologie (FFC)
5, rue des Colonnes du Trône, 75012 Paris
Fax : 01 43 87 98 12 / Mail : infos@fedecardio.com

Biologistes ou pharmaciens
Comité d’Education Sanitaire et Sociale de la Pharmacie Française (CESPHARM)
17, rue Margueritte, 75017 Paris
Fax : 01 56 21 35 09 / Mail : cespharm@ordre.pharmacien.fr

6- Accident des anticogulants

Hémorragie modérée ou majeure sous héparines :
  arrêter le traitement, débuter le traitement symptomatique
  hospitalisation immédiate pour administrer le Sulfate de Protamine.
Bien que la Protamine ne neutralise pas toute l’activité des HBPM, on considère que 1 mg de Protamine neutralise 100 UI de Fragmine®, de Fraxiparine®, d’Innohep® et de Lovenox®.
La dose de protamine calculée à partir de la dernière injection sous-cutanée d’HBPM, sera fractionnée en 3 injections à 4 heures d’intervalle.

Thrombopénies induites par l’héparine ou par une HBPM :
  Chute des plaquettes < 100 000/mm3 ou d’au moins 40 % par rapport à la valeur de départ
  Arrêter immédiatement l’HNF ou l’HBPM
  Contacter le laboratoire d’hématologie
  Proposer un traitement substitutif : danaparoïde (Orgaran®) en 2 ou 3 injections sous-cutanées par jour. Dose variable selon la pathologie préventive ou curative
  Ne pas substituer par une autre HBPM.

Surdosage asymptomatique en AVK
www.has-sante.fr

Accident hémorragique aux AVK

Hémorragies graves ou potentiellement graves, au moins un des critères suivants :   hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels.   instabilité hémodynamique : PAS < 90 mm Hg ou PAM < 65 mm Hg / Diminution de 40 mm Hg par rapport à la PAS habituelle / Tout signe de choc.   Nécessité d’un geste hémostatique urgent : chirurgie, radiologie interventionnelle, endoscopie   Nécessité de transfusion de CG.   Localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel o Hémorragie intracrânienne ou intra-spinale o Hémorragie intraoculaire ou rétro-orbitaire o Hémothorax, hémo ou rétropéritoine, hémopéricarde o Hématome musculaire profond, syndrome de loge   Hémorragie digestive aigue ou Hémarthrose

CAT : en cas d’hémorragie grave, le but étant de restaurer une hémostase normale, soit un INR< 1.5 dans les plus brefs délais. 2 médicaments d’urgence : vitamine K et CCP

Chirurgie et actes invasifs sous AVK :

Actes pouvant induire des saignements de faible intensité et pouvant être réalisés sous AVK
Conditions :  INR entre 2 et 3, à contrôler avant le geste  Pas de risque médical associé (notamment pas d’autre médicament ou comorbidité interférant avec le traitement anticoagulant)
Actes :  chirurgie cutanée  chirurgie de la cataracte  actes de rhumatologie à faible risque*  certains actes de chirurgie bucco-dentaire*  certains actes d’endoscopie digestive* * avis spécialisé ou sites consultables : www.rhumatologie.asso.fr / www.societechirbuc.com / www.sfed.org

7- MTEV et gynécologie

Facteurs de risque gynécologique de thrombose

  grossesse et post partum
  contraception à base d’éthinyl-oestradiol (comprimés, patch, anneau vaginal)
  traitement hormonal substitutif de la ménopause avec œstrogène par voie orale et autres traitements hormonaux (Tamoxifène, Raloxifène…)

Grossesse et AVK

Risque de malformation dépend du terme : www.lecrat.org . (Tél : 01 43 41 26 22)
  Avant 6 semaines d’aménorrhée → pas de risque
  Entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée
o 4 à 7% de syndrome malformatif .
o Le tableau malformatif associe : hypotrophie, hypoplasie des os propres du nez, hypertélorisme, ponctuations au niveau des épiphyses des os longs et du squelette axial, ± une hypoplasie des dernières phalanges des mains et des pieds , plus rarement des anomalies de courbure du rachis (scoliose, cyphose, lordose), entraînant exceptionnellement une instabilité du rachis avec apparition de troubles neurologiques progressifs en post natal
o En dehors des anomalies vertébrales et nasales, les atteintes squelettiques régressent et la croissance est harmonieuse.
  Après 9 semaines d’aménorrhée : anomalies du système nerveux central (1 à 2% des cas)
  Aspect néonatal : Passage placentaire (prévention)

Prévention des thromboses pendant la grossesse

 Antécédent de thrombose : La prévention par HBPM dépend :
& Du type de thrombose (surale, proximale, EP) → avis pluridisciplinaire
& du délai de la thrombose
& d’une éventuelle thrombophilie associée
 Thrombophilie biologique sans évènement thromboembolique :
& post-partum → prévention par HBPM au moins 4 à 6 semaines après l’accouchement
& ante-partum → dépend du type de thrombophilie.

Contraception hormonale combinée estro-progestative
  Augmentation du risque de maladie veineuse thromboembolique (x 3 à 4)
  Augmentation du risque identique quelle que soit la voie d’administration de la contraception combinée (orale, patch, anneau vaginal)
  Disparition de cette augmentation de risque, environ 2 mois après l’arrêt de la contraception orale.

Contraception et thrombose :

En cas de thrombose : arrêt de la contraception combinée estro-progestative

Contre-indication absolue de toute contraception combinée quelle que soit la voie d’administration (orale, vaginale, patch)
• Antécédent personnel de thrombose
• Thrombophilie biologique
Contraception autorisée :
• Contraception mécanique :
& préservatif + contraception d’urgence [Levonorgestrel]
& Stérilet au cuivre ou bioactif
• Contraception progestative seule [en dehors de la phase aigue] :
& Microprogestative
& Macroprogestative
En cas de chirurgie programmée : arrêt de la contraception combinée œstro-progestative et switch vers une contraception progestative seule 1 à 2 mois avant la chirurgie.

Ménopause et thrombose

En cas de thrombose : arrêt du traitement hormonal

Contre-indication absolue de tout traitement hormonal avec œstrogène par voie orale
& Antécédent personnel de thrombose
& Thrombophilie biologique
THS éventuellement autorisé après la phase aigüe [à discuter en staff pluridisciplinaire] :
& œ’stradiol par voie extra-digestive + progestérone naturelle
En cas de chirurgie programmée : arrêt du THS par voie orale 1 à 2 mois avant la chirurgie.

8- Thrombose veineuse profonde en oncologie

Traitement de la TVP en oncologie

  HBPM. Pas de relai précoce aux AVK
o Ce traitement doit être poursuivi pour une durée optimale de 6 mois.
o L’anticoagulation doit être poursuivie tant que le cancer est évolutif ou qu’un traitement spécifique est en cours (chimiothérapie, hormonothérapie) : après 6 mois un relais par AVK peut être envisagé en fonction de l’évaluation bénéfice - risque.
  En cas d’insuffisance rénale sévère contre-indiquant l’utilisation d’HBPM, traitement initial par héparine non fractionnée puis relais précoce par AVK
  Dans le cas des embolies pulmonaires graves, le cancer n’est pas en soit une contre-indication à la fibrinolyse
  La présence d’une tumeur cérébrale, primitive ou secondaire, ne constitue pas une contre-indication à l’anticoagulation efficace.

Traitement de la thrombose veineuse sur voie centrale

  Ablation de la voie veineuse centrale sauf si fonctionnelle et nécessaire au soin
  Anticoagulation efficace par HBPM
  Durée :
o Tant que la voie centrale est en place
o Après ablation, tant que le cancer est évolutif et/ou traité pour un minimum de 6 semaines

9- Recherche de thrombophilie

Le détail des recommandations est donné sur le site des sociétés savantes GEHT, SFMV,

Principales recommandations :

  en cas de 1^er épisode de TVP proximale et/ou EP, avant 60 ans
  en cas de MTEV non provoquée

Thrombophilies constitutionnelles	Thrombophilies constitutionnelles ou acquises	Maladies thrombosantes
Déficit en :   Antithrombine (AT)   Protéine C (PC)   Protéine S (PS) Présence de :   facteur V Leiden   mutation du gène du facteur II G20210A	Hyperhomocystéinémie, Augmentations des facteurs :   facteur VIII   facteur IX   facteur XI Certaines dysfibrinogénémies	Cancer Syndrome myéloprolifératif Hémoglobinurie paroxystique nocturne Maladie de Behçet SAPL - LEAD